AMPK: REGULADOR METABÓLICO PRINCIPAL

La molécula que quiero hablar se llama AMP (proteína activadora quinasa) o AMPK por sus siglas, un compuesto que se está convirtiendo en uno de los principales reguladores del metabolismo en el hígado, músculo esquelético, los ácidos grasos, y el cerebro. Esto es especialmente cierto si usted está hablando de la regulación de la absorción y utilización de glucosa, el consumo de ácidos grasos y la oxidación, y el apetito. Ok, tal vez tengo su atención de nuevo.

¿QUE ES AMPK Y CÓMO SE REGULA? (1)

No voy a aburrir con un detalle de la estructura de la AMPK. Lo suficiente para decir que es un compuesto heterotrimérica (traducción al no científico: contiene 3 partes que son diferentes entre sí), y que son todos regulados de manera diferente. Nos evita detalles innecesarios, la AMPK se activa cuando el estado de energía celular cae. Básicamente, cualquier cosa que hace que la célula utiliza la energía (el ATP se descompone en ADP para producir energía, y la relación ATP / ADP es un activador clave de la AMPK) se activa la AMPK. Además, específicamente en el músculo, los niveles de glucógeno también puede regular la AMPK: parece que los altos niveles de glucógeno inactivar la AMPK y la reducción de los niveles de glucógeno la activan.

Ok, vamos a ser más específicos. Una serie de estrés celular puede activar AMPK. Esto incluye los venenos metabólicos (DNP, dinitrofenol), la privación de la glucosa, la isquemia (disminución del flujo sanguíneo), la hipoxia (insuficiencia de oxígeno), estrés oxidativo y el estrés hiperosmótico. Con la posible excepción del uso de DNP, ninguno de ellos va a ocurrir en atletas sanos. Un activador químico de la AMPK llamada AICAR (no debe confundirse con la acetil-L-carnitina o ALCAR) se está utilizando en la investigación como activador crónico de la AMPK. Pensé que había oído rumores de que alguien iba a tratar de introducir en el mercado como un producto de la pérdida de grasa. Como voy a explicar a continuación, para atletas y culturistas, el uso de este compuesto sería una idea tremendamente mala.

¿Y qué más? Bueno, ya se ha mencionado que el agotamiento de glucógeno puede jugar un papel (esto es, probablemente, porque el agotamiento de glucógeno aumenta la utilización de toda la grasa corporal). Probablemente, el más relevante activador de AMPK es el ejercicio y la contracción muscular, ambos de los cuales modifican tanto la relación ATP / ADP, así como la relación creatina / fosfocreatina. Debo mencionar que el ejercicio también activa la AMPK en el hígado y las células de grasa y esto parece ser el resultado de la liberación inducida por el ejercicio de ciertas moléculas tales como la interleuquina-6 (liberada por las células del músculo durante la actividad intensa, en especial cuando el glucógeno se agota). Además, los cambios sistémicos en la disponibilidad de combustible durante el ejercicio están involucrados en la activación de la AMPK en los tejidos como el hígado y las células de grasa.

AMPK también está controlada por una variedad de hormonas. La leptina y la adiponectina, dado a conocer sobre todo a partir de células de grasa en respuesta a exceso de nutrientes, activa la AMPK en los tejidos periféricos. La leptina también parece disminuir los niveles de AMPK en el cerebro (Volveré a esta paradoja más adelante), mientras que la Grelina (segregada en el estómago en respuesta a comer menos) aumenta los niveles de AMPK en el cerebro.

¿QUÉ HACE LA AMPK?

Aunque lo más probable es que la AMPK participa en el control celular en la mayoría de las células del cuerpo, me voy a centrar principalmente en el hígado, las células de grasa del músculo esquelético y el cerebro (específicamente en el hipotálamo, que es la zona que regula el apetito / hambre y el peso corporal) y con la AMPK desempeña un papel en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas en los tejidos periféricos y la regulación del peso corporal.

Con respecto a los carbohidratos, la activación de AMPK inhibe el almacenamiento de glucógeno y aumenta la absorción de glucosa, que parece estar muy involucrado en la mejora de sensibilidad a la insulina por esta razón. Fármacos sensibilizantes a la insulina como la metformina y las tiazolidinedionas (TZD) parecen funcionar, al menos parcialmente a través de la activación de AMPK. Tenga en cuenta que los TZD tienden a aumentar la grasa corporal y la metformina no se han encontrado causas de una disminución drástica de la masa grasa por sí misma (2) a pesar de que parece mejorar los resultados de las dietas bajas en carbohidratos en cuanto a la resistencia a la insulina en los individuos obesos.

¿Qué pasa con el metabolismo de la grasa? En el hígado, la activación de AMPK disminuye la síntesis de ácidos grasos y de colesterol. En las células musculares, la activación de AMPK incrementa la oxidación de ácidos grasos (es decir, se quema más grasa). También parece que la activación de AMPK es una de las claves de cómo el entrenamiento de resistencia produce adaptaciones tales como aumento de la síntesis proteica de las mitocondrias (3). En las células de grasa, disminuye tanto la activación de la AMPK como la síntesis de ácidos grasos y la lipólisis (por la hormona de inhibición de la lipasa sensible).                                                                
Ok, hasta ahora todo bien, ¿verdad? Con la excepción de la inhibición de la lipólisis, suena muy bien la activación de AMPK: aumento de la captación de glucosa, aumento de la oxidación de ácidos grasos en las células del músculo esquelético... Así que ¿por qué no subir los niveles de AMPK todo el tiempo y estar marcado?

La primera razón se alude en la UD2.0, un estado de baja energía celular inhibe la síntesis de proteínas. Y parece que la activación de AMPK es parte del mecanismo. En un modelo de rata, la activación de AMPK ha demostrado suprimir la síntesis de proteínas disminuyendo la regulación de otro objetivo molecular llamado mammalian target o rapomyacin, mTOR (4) que está fuertemente implicado en la síntesis de proteínas.

Aunque esto no se ha demostrado en los seres humanos, a mi entender, el panorama general es que la activación de AMPK se apaga en procesos energéticamente costosos (por ejemplo, la síntesis de proteínas) y se enciende en los procesos de producción de energía (como la glucosa y la oxidación de la grasa). Así que una inhibición de AMPK de la síntesis de proteínas en el musculo esquelético sería coherente en los seres humanos. Me di cuenta que hace años, Dan Duchaine comentó cómo los sensibilizadores de la insulina (de las cuales la metformina fue uno de los que están en uso) causó pérdida de masa muscular y tengo que preguntarme si esto no es parte del mecanismo.

La segunda razón tiene que ver con los efectos de la activación de la AMPK en el cerebro donde la activación de la AMPK tiene un efecto más bien negativo, que es para aumentar el apetito. Recordemos que desde el inicio he mencionado que tanto la leptina y la grelina afecta a los niveles de AMPK en el cerebro. Bueno, es hora de hablar de eso. Como se ha mencionado, la grelina, que tiende a aumentar el apetito y la ingesta de alimentos aumenta los niveles de AMPK en el cerebro, mientras que la leptina, la cual tiende a disminuir apetito y la ingesta de alimentos (a grandes rasgos) disminuye la AMPK. Además, la disponibilidad de nutrientes afecta a la segregación del cerebro de AMPK (probablemente a través de la leptina y grelina). Coma más y la AMPK del cerebro disminuirá, coma menos y el cerebro aumenta la AMPK (5). El aumento de actividad de la AMPK en el hipotálamo a través de AICAR también aumenta la ingesta de alimentos (6). Voy a volver a las consecuencias de todo esto a continuación. Quiero mencionar que el mecanismo por el cual la leptina aumenta los niveles de AMPK en el músculo se conoce, pero el cual la disminuye en el cerebro es actualmente desconocido (7). Es decir, la leptina tiene efectos opuestos sobre AMPK en células del músculo / grasa / hígado versus el cerebro.

UNIENDO TODAS LAS PIEZAS

Así que ahora algunas cosas pueden empezar a unirse en términos de dieta o aumento de masa o lo que sea. Cuando usted come menos (dieta), un montón de cosas ocurren. Una de ellos va a ser la disminución de la energía celular (un efecto que puede ser incrementado por la depleción de glucógeno y, por supuesto, el ejercicio). La oxidación de la grasa aumenta, la sensibilidad a la insulina aumenta, ocurren cosas buenas en términos de pérdida de grasa. Pero el inconveniente es que, debido a los cambios en los niveles hormonales y de señalización la AMPK le da hambre. A su vez, la síntesis de proteínas se inhibe (esto es una parte muy importante de por qué es tan difícil de ganar músculo mientras se pierde grasa, al mismo tiempo). (NT del traductor: me parece de suma importancia este artículo para la desmitificación de dicho suceso) La AMPK y su función también explican uno de los modelos más antiguos de la hipertrofia mediante el cual se deprimen la síntesis de proteínas durante el ejercicio. La activación de la AMPK durante el ejercicio inhibe directamente la mTOR y la síntesis de proteínas. La recuperación de la energía celular post-entrenamiento permite el aumento y el crecimiento de la síntesis de proteínas. Tenga en cuenta también el gran impulso en la provisión de los aminoácidos, especialmente la leucina, después del entrenamiento la leucina activa directamente la mTOR, activando la síntesis de proteínas.

Una pregunta que viene a la mente (y que no tengo una respuesta: ¿puede la activación de mTOR por leucina anular la supresión de la AMPK a mTOR, ya sea durante el ejercicio o mientras hace dieta? Los BCAA altas dosis puede reducir la pérdida muscular en una dieta, ¿podría ser un mecanismo potencial?

A la inversa, lo que sucede cuando usted está comiendo por encima de mantenimiento la AMPK se inhibirá (excepto durante el ejercicio) es decir, no se produce la inhibición de la síntesis de proteínas. Además, suponiendo que la ingesta sea decente la leptina segregada en el cerebro, la sensibilidad insulínica, el apetito y la comida se mantendrán bajo control. Sin embargo, esto se produce a expensas de la disminución en la oxidación de grasa (explicación de por qué la gente tiende a acumular grasa a medida que adquieren los músculos).

Básicamente, la AMPK (y, no nos engañemos, hay múltiples vías involucradas) ayudan a explicar por qué es tan difícil tenerlo todo: la pérdida de grasa con el aumento del músculo. Como se describe en la UD2.0, los mecanismos necesarios para maximizar la pérdida de grasa son más o menos directamente antagónicos a los mecanismos implicados en la ganancia de músculo y viceversa. Esa es la razón por la que UD2.0 se dividió en pérdida de grasa y discretas fases de ganancia muscular que se alternan cada pocos días.

UNAS PALABRAS ACERCA DE LA APLICACIÓN

Como se mencionó en la introducción, este artículo realmente no presenta una gran utilidad (practica), me pregunto por qué estoy perdiendo el tiempo con él. Evidentemente, la herramienta más potente que tenemos es activar AMPK y aumentar la oxidación de las grasas y el resto es el ejercicio. Las dietas en general probablemente activan la AMPK aunque no puedo recordar haberlo visto directamente. Los efectos de ambos puede ser aumentado por la depleción del glucógeno (como en la UD2), pero esto viene con el precio de la inhibición de la síntesis de proteína. Es por eso que soy tan inflexible acerca de todas las dietas que tienen una fase de realimentación / anabólica en algún momento. Es necesario que desactive el catabolismo inducido por la dieta, aunque debo señalar que la activación de AMPK es sólo uno de muchos mecanismos (como la insulina, el cortisol, etc., etc.) En circunstancias de no hacer dieta, a pesar de que la AMPK se activa durante el entrenamiento, parando la síntesis de proteínas, se hace necesario el aporte de nutrientes después (es decir, carbohidratos + proteínas) para revertir los procesos catabólicos y activar los procesos anabólicos. Me hace preguntarme si la nutrición pre y durante el entrenamiento, puede en realidad prevenir la activación de la AMPK en el primer lugar (al limitar la caída de la carga de energía celular). Que yo sepa, no ha sido estudiada, pero que sería tener un poco de sentido lógico.

UNA ÚLTIMA PREGUNTA ACERCA DE LA AMPK Y LA PÉRDIDA DE GRASA

Desde el punto de vista del tratamiento de la obesidad y la resistencia a la insulina, la AMPK parece ser un objetivo atractivo. Sin embargo, la contradicción se ha descrito anteriormente tiene que ser tratada. Lo ideal sería que te gustaría activar AMPK en los tejidos periféricos, tales como células musculares y adiposas, mientras que disminuye la AMPK en el cerebro (para reducir o controlar la ingesta de alimentos). Es evidente que las inyecciones de leptina son una forma de hacer eso, pero las inyecciones de leptina son poco probable que funcione en las personas obesas, debido a la resistencia a la leptina, en primer lugar. Por supuesto, los atletas y culturistas delgados no son obesos y, probablemente, tienen sensibilidad a la leptina decente. Este es probablemente uno de los "trabajos" de los refeeds, al elevar la leptina, estamos activando la AMPK en el músculo esquelético (que explica por qué las personas suelen estar más magros después de un refeed) e inhibiéndola en el cerebro. ¿Hay alguna otra manera? Bueno, tal vez.

Un estudio (de nuevo, en las ratas) encontró que la ingestión de ácido alfa-lipoico disminuye la AMPK en el cerebro, mientras que aumentó en el músculo esquelético(8). Debo señalar que las dosis utilizadas fueron altas y con un sondeo muy informal en mi foro no parecen indicar que el ALA tenga ningún efecto como en términos de pérdida de grasa o el apetito. En todo caso, la gente observó un incremento en el apetito, que es más probable que fuese por una disminución de glucosa en sangre a través de sensibilización a la insulina. ¿Podría el consumo de ALA, mientras que comer hidratos de carbono suficientes nos permite conseguir los mismos efectos sin aumentar el hambre? No sé. También existe el problema de la dosis. Pero sí señalar que aumentar la AMPK en el músculo, mientras que disminuye en el cerebro es posible y futuras drogas o nutrientes compuestos nos permitirán obtener lo mejor de ambos mundos. Desafortunadamente, aún existe todavía el problema de pérdida de masa muscular debido a la inhibición de la síntesis de proteínas que se produciría con la activación muscular crónica de la AMPK. En este punto, no tengo ni idea de cómo dejar de lado eso. ¿Sería una cantidad suficiente de proteínas, aminoácidos de cadena ramificada o incluso sólo leucina ser suficiente para activar la mTOR contra la inhibición producido como consecuencia de la AMPK? ¿O sería un fármaco o nutriente, necesario para evitar la pérdida de músculo contra la crónica activación de la AMPK? En este punto, todo es especulación, hay que esperar más a la investigación que ayudará a responder estas preguntas.

REFERENCIAS

1. Kahn, BB. et. al. AMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metabolism (2005) 1: 15-25.
2. Ruderman NB et. al. Minireview: Malonyl CoA, AMP-activated protein kinase, and adiposity. Endocrinology (2003) 144: 5166-5171.
3. Aschenback, WG et. al. 5′ Adenosine monophosphate-activated protein kinase, metabolism and exercise. Sports Med (2004) 91-103.
4. Bolster, DR. AMP-activated protein kinase supresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapomyacin (mTOR) signaling. J Biol Chem (2002) 277: 23977-23980.
5. Minokoshi Y et. al. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature (2004) 428: 569-574.
6. Andersson U. et. al. AMP-activated protein kinase plays a role in the control of food intake. J Biol Chem (2004) 279: 12005-12008.
7. David Carling. AMP-activated protein kinase: balancing the scales. Biochimie (2005) 87: 87-91.
8. Kim MS et. al. Anti-obesity effects of alph-lipoic acid mediated by supression of hypothalamic-AMP-activated protein kinase. Nat Med (2004) 10: 727-733.

Traducido por Jorge para Fisiomorfosis.com