LOS ESTRÓGENOS

INTRODUCCIÓN

Todas las funciones del organismo se encuentran reguladas por dos sistemas de control fundamentales:
El nervioso
El hormonal o sistema endocrino.
El sistema hormonal se relaciona con las diversas funciones metabólicas del organismo, como es la intensidad de las reacciones químicas celulares, el transporte de sustancias son a través de las membranas y otros aspectos del mecanismo celular, como el crecimiento y la secreción. Algunos efectos hormonales se producen en segundos, mientras que otros requieren varios días para iniciarse y luego persisten durante semanas, meses e incluso años.
Existen múltiples interrelaciones entre estos sistemas reguladores. Por ejemplo, al menos dos glándulas endocrinas, la médula suprarrenal y la hipófisis posterior, secretan sus hormonas sólo como respuesta a estímulos nerviosos. A sí mismo, las diferentes hormonas hipofisarias controlan el funcionamiento de gran parte de las glándulas endocrinas.
Existen diferentes tipos de hormonas, las de acción local y de acción general. Las locales incluyen la acetilcolina, que se libera en las terminaciones nerviosas parasimpáticas y del músculo estriado; la secretina, producida en la pared duodenal y transportada por la sangre al páncreas, donde estimula la producción de una secreción pancreática acuosa; la colecistocinina, que se libera en el intestino delgado y es transportada a la vesícula para producir contracción y al páncreas, para producir secreción enzimática, y muchas otras.
La mayor parte de las hormonas de acción general son secretadas por glándulas endocrinas específicas. Dos ejemplos característicos, son la adrenalina y la noradrenalina, ambas secretadas por la médula suprarrenal como reacción a la estimulación simpática. Estas hormonas liberadas a la circulación general, llegan a todos los tejidos del organismo produciendo reacciones muy diferentes, en especial contracción de los vasos sanguíneos y elevación de la presión arterial.
Algunas de las hormonas generales afectan todas o casi todas las células del organismo. Así, la hormona de crecimiento de la hipófisis anterior hace crecer todas o casi todas las partes del cuerpo y las hormonas tiroideas, producidas en la glándula del mismo nombre, incrementan la magnitud de la mayor parte de las reacciones químicas en casi todas las células corporales.
Sin embargo, otras hormonas afectan sólo a tejidos determinados, que se llaman tejidos blanco, ya que sólo ellos tienen los receptores específicos para fijar las hormonas respectivas e iniciar sus acciones. Por ejemplo, la adrenocorticotropina de la hipófisis anterior estimula de manera específica la corteza suprarrenal y la hace secretar las hormonas corticosuprarrenales; por su parte, las hormonas ováricas tienen efectos específicos sobre los órganos sexuales femeninos y sobre los caracteres sexuales secundarios del cuerpo de la mujer.
1. ¿QUÉ ES UNA HORMONA?
Una hormona es una sustancia química secretada en los líquidos corporales por un grupo de células que ejerce un efecto fisiológico sobre él control de otras células de la economía corporal.
2. LAS HORMONAS OVÁRICAS O ESTRÓGENOS.
En condiciones normales el ovario es el principal origen de los estrógenos, ya que la conversión de los precursores de andrógenos en otros tejidos, es clínicamente importante después de la menopausia y en algunas mujeres con trastornos de la función ovárica.
Hay dos tipos de hormona sexuales femeninas los estrógenos y la progesterona. Los estrógenos provocan principalmente proliferación de células específicas en el cuerpo, son causa de crecimiento de la mayor parte de caracteres sexuales secundarios en la mujer. La progesterona se relaciona casi totalmente con la preparación del útero para el embarazo, o de las mamas para la lactancia. El ovario también produce relaxina, inhibina, activinas y agentes locales activos como la folistatina y las prostaglandinas.
La mujer normal (no embarazada) secreta estrógenos en cantidades importantes solamente por los ovarios, y cantidades mínimas por las cortezas suprarrenales. Durante el embarazo también se secreta cantidades enormes por medio de la placenta, hasta 50 veces la cantidad secretada por los ovarios durante un ciclo normal.
Se han aislado del plasma sanguíneo de la mujer hasta seis estrógenos naturales, pero solo tres en cantidades notables: B-estradiol, estrona y estriol, cuyas fórmulas se indican en las siguientes figuras.

Imagen No.1 tomada del libro: Tratado de Fisiología Médica; Guyton, Arthur C.;Editorial Interamericana, Octava Edición; p.p. 945. México 1994.
Tanto B-estradiol y estrona se hallan en grandes cantidades en la sangre venosa de los ovarios; el estriol es un producto de oxidación proveniente de las dos primeras. La conversión tiene lugar principalmente en el hígado, pero también, en otras partes del cuerpo.
Los estrógenos se requieren para la maduración normal de la mujer. Estimulan la maduración de la vagina, el útero y las trompas uterinas en la pubertad, así como las características sexuales secundarias, inducen el desarrollo estrómico y el crecimiento de los conductos en la mama, causan la fase de crecimiento acelerado y el cierre de las epífisis de los huesos largos que se presenta en la pubertad, alteran la distribución de la grasa corporal para producir el contorno típico del cuerpo femenino (acumulación de grasa alrededor de las caderas y mamas). Altas cantidades estimulan el desarrollo de pigmentación en piel, principalmente en las regiones de pezones, areolas y genitales.
Los estrógenos tienen una función importante en el desarrollo del recubrimiento endometrial. La exposición continua a estrógenos durante periodos prolongados, provoca hiperplasia anormal del endometrio que suele relacionarse con sangrados anormales. Cuando la producción de estrógeno está coordinada con la producción de progesterona durante el ciclo menstrual, se presentan periodos regulares de sangrado y eliminación del recubrimiento endometrial.
Los estrógenos, parecen provocar en parte el mantenimiento de la estructura normal de la piel y vasos sanguíneos en mujeres, disminuyen el índice de resorción de hueso al antagonizar el efecto de la hormona paratiroidea (PTH); pero no estimulan la formación de dicho hueso, tienen efectos importantes en la absorción intestinal, ya que reducen la movilidad de este órgano. Además de estimular la síntesis de enzimas que causan crecimiento uterino, alteran la producción y actividad de muchas otras enzimas en el cuerpo, aumentan la síntesis de proteínas de fijación y transporte en el hígado, incluso para el estrógeno, testosterona y tiroxina.
Los estrógenos pueden incrementar la coagulabilidad de la sangre. Se ha informado sobre cambios en los factores que influyen en la coagulación, incluso el aumento de los valores circulantes de los factores ll, VII, IX y X, y la disminución de los valores de antitrombina III, hay informes sobre aumento de valores de plasminógeno y disminución de adhesividad de las plaquetas.
Disminuyen la oxidación a cetonas de los lípidos del tejido adiposo e incrementan la síntesis de triacilgliceroles. Las alteraciones en la composición de los lípidos del plasma provocados por estrógenos incluyen: aumento en las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés high density lipoprotein), discreta reducción en las lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés low density lipoprotein) y reducción en los valores de colesterol plasmático. Aumentan los valores de triacilgliceroles plasmáticos lo mismo que los depósitos de grasas.
Influyen en la libido en humanos, facilitan la pérdida del líquido intravascular hacia el espacio extracelular, lo cual produce edema. También modulan el control por el sistema nervioso simpático, de la función de músculo liso.
2.1 EFECTO DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE LAS MAMAS
Los primordios de las mamas en ambos sexos son exactamente iguales; bajo la influencia de las hormonas apropiadas, la glándula mamaria del hombre, durante los primeros veinte años, puede alcanzar un desarrollo suficiente para producir leche, de la misma manera que la mama de la mujer.
Los estrógenos provocan en las mamas depósitos de grasa, desarrollo del estroma y crecimiento de un amplio sistema de conductos. Los lobulillos y los alvéolos de la mama se desarrollan en grado ligero, pero son la progesterona y la prolactina las que estimulan el crecimiento y función de estas estructuras. En resumen, los estrógenos estimulan el desarrollo de las mamas y el aparato productor de leche; también son causa de la aparición de las características de la mama femenina madura, pero no completan el trabajo de convertir las mamas en órganos productores de leche.
2.2 ESTRÓGENOS DURANTE EL EMBARAZO
Durante el embarazo se producen cantidades crecientes de estrógenos en la unidad fetoplacentaria. Diczfalusy fue quien propuso originalmente la idea de que el feto y la placenta intervienen en la biosíntesis de estrógenos, desarrollando el concepto de la unidad fetoplacentaria como un sistema integrado de producción esteroide.
La función fisiológica de los estrógenos durante el embarazo se conoce en forma incompleta. Por lo general se cree que son necesarios para el mantenimiento de la gestación, pero se desconoce la acción específica de estas hormonas sobre el útero y el crecimiento del feto.
Se ha demostrado la existencia de más de 20 estrógenos en la orina y el plasma de mujeres embarazadas. Todos ellos son esteroides fenólicos con un anillo aromático A y 18 átomos de carbono.
2.3 LUGARES DE PRODUCCION DE ESTRÓGENOS DURANTE EL EMBARAZO
Se ha establecido que la unidad fetoplacentaria es la principal fuente de estrógenos en el curso de la gestación normal. Las pruebas se basan en la presencia de cantidades considerables de estrógeno en la sangre del cordón umbilical, el hígado y las glándulas suprarrenales del feto y la placenta.
2.4 BIOSINTESIS DE ESTROGENOS DURANTE EL EMBARAZO
No existen pruebas claras respecto a los factores que regulan la liberación y producción de estrógenos en la unidad fetoplacentaria. Las hormonas tróficas parecen tener un efecto estimulante limitado sobre la síntesis de esteroides en dicha unidad.
Se ha observado que la gonadotropina coriónica estimula la conversión de la testosterona en estrona y estradiol in vitro, y se ha sugerido que regula la aromatización placentaria de los esteroides.
Algunas pruebas sugieren que la pregnenolona es el principal precursor de la progesterona y de los estrógenos durante el embarazo, tanto el feto como la placenta participan en esta síntesis.
3. ESTRÓGENOS EN EL VARÓN.
Los tres principales esteroides en la función reproductiva masculina son: testosterona, dihidrotestosterona y estradiol. Desde un punto de vista cuantitativo, el andrógeno más importante es la testosterona. Las células de Leydig también secretan cantidades pequeñas de estradiol, estrona, pregnenolona, progesterona, 17-hidroxi-pregnenolona y 17-hidroxiprogesterona.
La dihidrotestosterona y el estradiol se originan no sólo de la secreción testicular directa sino también de conversión en tejidos periféricos, de los precursores de andrógenos y estrógenos secretados por testículos y suprarrenales.
4. METABOLISMO DE LOS ESTRÓGENOS.
En el hígado, el estradiol circulante se convierte con rapidez en estrona mediante la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Un poco de la estrona reingresa a la circulación; sin embargo, la mayor parte de ella se metaboliza en 16-hidroxiestrona (que entonces se convierte en estriol) o 2 o 4-hidroxiestrona (estrógeno catecol). Los estrógenos catecol con actividad biológica se convierten en los compuestos 2-metoxi y 4-metoxi mediante la catecol-0-metiltransferasa. Mucha de la estrona remanente se conjuga para formar sulfato de estrona. El estriol se convierte principalmente en estriol 3-sulfato-16-glucurónido antes de su excreción por el riñón.
Imagen No. 2 tomada del libro: Endocrinilogía básica y clínica; Greenspan, Francis S. Cuarta edición; Editorial Manual modern; p.p. 56.
El hígado también conjuga los estrógenos para formar glucurónidos y sulfatos; aproximadamente la quinta parte de estos productos conjugados es eliminada con la bilis, y cantidades menores pasan a la orina. El hígado también combina los estrógenos en forma lábil para formar la denominada estroproteína; es principalmente en esta forma como circulan los estrógenos en los líquidos extracelulares.
Así pues, el hígado desempeña papel clave en el metabolismo de los estrógenos; como es, la transformación de estrógenos como el potente estradiol y estrona en un estrógeno casi totalmente inactivo, el estriol, y en consecuencia secreta cantidades moderadas hacia el intestino, la disminución de las funciones hepáticas en realidad aumentan actividad de los estrógenos en el cuerpo, ocasionando a veces hiperestrinismo.
4.1 TRANSPORTE DE LOS ESTRÓGENOS EN EL ORGANISMO
Cuando se liberan hacia la circulación, los esteroides gonadales se fijan a proteínas plasmáticas. El estradiol se fija con avidez a la globulina de transporte llamada, globulina fijadora de hormona sexual (SHBG, del inglés sex hormone binding globulin) y se fija con menor afinidad a la albúmina.
La SHBG se sintetiza en el hígado, ya que su síntesis se estimula por estrógenos y se inhibe por andrógenos, los valores son el doble de altos en mujeres que en hombres. Las proporciones de estradiol libre y unido no varían de modo significativo durante el ciclo menstrual; sin embargo, las diferencias en la unión pueden tener importancia clínica después de la menopausia o en mujeres con función ovárica anormal relacionada con exceso de andrógenos.
4.2 ESTRÓGENOS SINTÉTICOS.
Diferentes esteroles sintéticos tienen actividad estrogénica; uno de ellos, el etinilestradiol, ha resultado particularmente útil en terapéutica, porque a diferencia de los estrógenos naturales es igualmente activo por vía bucal que por inyección. Otro compuesto, que no es esteroide, el estilbestrol, presenta una actividad estrógena más intensa todavía que el -estradiol; además, también es activo por la vía oral. Por lo tanto, estas substancias se emplean mucho en clínica. Se han utilizado en industrias avícola, ganadera y otras para lograr caracteres femeninos en animales de sexo masculino. Sin embargo, también se ha comprobado que es carcinógeno, de manera que su empleo se ha prohibido.

5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
Los estrógenos se utilizan ampliamente para trastornos menopáusicos, vaginitis atrófica, inhibición de la lactancia, trastornos menstruales, osteoporosis, y, en algunos tipos de carcinoma prostático y mamario.
Los más empleados, y las dosis diarias para el síndrome menopáusico, son los siguientes: estrógenos equinos esterificados o conjugados, 1.25 mg; etinilestradiol, 0.05 mg; dienestrol, 0.5 mg; metalenestril (Vallestril), 3 mg, y, dietilestilbestrol, 0.2 de miligramo.
El empleo de estrógenos en la osteoporosis se basa en admitir que en pacientes posmenopáusicas hay un defecto osteoblástico atribuible a deficiencia de estrógeno.
5.1 EFECTOS TOXICOS DE LOS ESTRÓGENOS.
Los únicos efectos adversos de los estrógenos, que se observan en un número importante de pacientes, son anorexia, náuseas y vómitos. Tienen tendencia a aparecer después de usar compuestos sintéticos; el peor al respecto es el dietilestilbestrol. Sin embargo, probablemente algunas mujeres sufran náuseas después de tomar cualquier estrógeno.
Cada vez parece más probable una asociación entre la ingestión materna de dietilestilbestrol durante el embarazo y la aparición de carcinoma vaginal, años más tarde, en la descendencia. En consecuencia, en Estados Unidos de Norteamérica la Administración de Drogas y Alimentos requiere que los estrógenos del comercio lleven advertencias en tal sentido.
6. ESTRADIOL.
El estradiol (E2) es quizás el producto secretor más importante del ovario debido a su potencia biológica y diversos efectos fisiológicos en los tejidos blanco periféricos. Las concentraciones plasmáticas de estradiol durante la primera mitad de la fase folicular son bajas, en general menores de 50 pg/mL (0. 18 mmol). Alrededor de una semana antes del surgimiento de gonadotropina a mitad del ciclo, las concentraciones de estradiol empiezan a crecer con rapidez y se obtienen valores máximos de casi 200 a 300 pg/mL (0.73 a 1.1 nmol/L) en el día que precede al del brote de LH o, con menor frecuencia, el mismo día. La elevación en las cifras de estradiol plasmático, se correlaciona de manera estrecha con el aumento del tamaño del folículo preovulatorio. Después del surgimiento de LH, los valores de estradiol sérico caen con rapidez durante varios días. Existe un incremento secundario en los valores de estradiol plasmático que alcanza un máximo en la porción media de la fase luteinica, lo cual refleja la secreción de estrógeno por el cuerpo lúteo. Los patrones plasmáticos de estrona durante el ciclo menstrual son similares a los del estradiol, pero los cambios en las concentraciones son menores que los de este último; así, la proporción de estrona y estradiol varía a través del ciclo. La proporción es mayor en el momento de la menstruación, cuando la secreción de estradiol es mínima, mientras que es menor en el periodo preovulatorio, cuando la secreción de estradiol es máxima. En tanto que la mayor parte del estradiol de la circulación periférica es el resultado directo de la secreción ovárica, una parte importante de la estrona circulante proviene del estradiol y de la conversión periférica de androstenediona. Los estudios de cateterización han demostrado que el aumento en las concentraciones de estradiol plasmático en las fases preovulatoria y luteínica media del ciclo, reflejan de manera principal secreción del ovario que contiene el folículo dominante o preovulatorio, que más tarde se convierte en cuerpo lúteo.

6.1 ALGUNAS APLICACIONES CLÍNICAS DEL ESTRADIOL.
PUBERTAD PRECOZ EN NIÑOS: La concentración del E2 puede ser indicio en la valoración de la pubertad precoz en los niños. Además la presencia de E2 en grandes cantidades son significativos para ellos, se requiere de una extensa ayuda al emitir diagnósticos específicos.
GINECOMASTIA EN ADOLESCENTES: La glándula mamaria del hombre, al menos durante los primeros veinte años de vida puede alcanzar suficiente desarrollo para producir leche, de la misma manera que la mama de la mujer. La concentración del E2 puede ser de gran ayuda en la valoración de la inexplicable ginecomastia.
VALORACION DE HIPOESTROGENISMO EN MUJERES: Las mediciones del E2 frecuentemente son utilizadas al documentar casos de hipoestrogenismo en retrasos de la pubertad, amenorrea primaria y secundaria y menopausia. Los niveles de gonadotropina se deben utilizar para detectar la causa del hipoestrogenismo en los ovarios o en la mujer hipoestrogénica, las concentraciones de E2 son normalmente < 30 pg/ml.
NIVELES EXCESIVOS EN LA PRODUCCIÓN DE ESTRÓGENOS EN LA MUJER: Las concentraciones de E2 que exceden los 1000 pg/ml por lo regular se observan durante el embarazo o en raras ocasiones en la secreción de estrógenos neoplásmico.
6.2 VALORES NORMALES DE ESTRADIOL:
Prepubertad: < 40 pg/ml
OVULACION FEMENINA:
Fase folicualr: 40-500 pg/ml
Fase lutea: 120-350 pg/ml
Postmenopausia: < 30 pg/ml
Masculino: < 40 pg/ml

6.3 FACTORES QUE AFECTAN LOS VALORES NORMALES.
A continuación se presentan algunos de las factores que pueden provocar la alteración de los valores normales de estrógenos en el organismo:
Combinación oral anticonceptiva.
Drogas superovulatorias
Terapia de reemplazo de estrógenos
GnRh análogas
RESUMEN
En la mujer, los estrógenos estimulan la maduración de la vagina, el útero y las trompas uterinas en la pubertad y la aparición de las características sexuales secundarias, entre otras muchas funciones.
Estimulan el desarrollo del aparato productor de leche. Durante el embarazo, se cree son necesarias para el mantenimiento de la gestación; también son producidos en el organismo del varón, ayudando en la función reproductiva masculina.
Es sin duda el hígado quien juega uno de los papeles más importantes al transformar el estradiol y la estrona en compuestos menos potentes como el estriol y así eliminarlos en la bilis y la orina.
Los estrógenos también han sido utilizados en la terapéutica, los efectos adversos observados en el organismo pueden ser: anorexia, nauseas y vómito.
Una de las hormonas estrogénicas mas abundantes que secreta el organismo es el estradiol, se produce principalmente en los ovarios en condiciones normales.